Indrek Koppel
Närvisüsteemi rakke, mis ei ole neuronid, kutsutakse neurogliiaks ehk lihtsalt gliiaks. Algul sai gliia tuntuks närvisüsteemi liimainena, neuronite kangelastegude tumma tunnistajana. Ent praegu on molekulaarses neuroteaduses põnevad ajad, kuna uued tehnoloogiad võimaldavad selgitada nende rakkude seni teadmata rolli nii organismi normaalses kui ka haiguslikus talitluses.
Neuronid suhtlevad varjus püsinud rakkudega
On aasta 1999. USA terviseinstituudi (NIH) pimedas laboris istuvad mikroskoobi taga professor Douglas Fields ja tema kolleeg Beth Stevens. Teadlased vaatlevad elusrakkude preparaati, mis on tehtud hiire embrüo neuronitest ja nendega koos katseklaasis kasvatatud Schwanni rakkudest. Schwanni rakkude põhiülesanne on toota neuronite ümber isoleerivat lipiidset kaitsekihti, et neuronites kulgevaid elektrilisi impulsse saaks edastada kiiremini ja täpsemalt.
Fields ja Stevens rakendavad tollal uudset mikroskoopia metoodikat, millega on võimalik teha reaalajas silmaga nähtavaks kaltsiumiioonide vabanemine tsütoplasmasse. Elektrilist stimulatsiooni kasutades aktiveerivad nad rakukultuuris kasvavad neuronid ning vaatavad, mis juhtub kaltsiumiioonidega eri rakkudes. Ootuspäraselt süttivad niisuguse rakkude stimuleerimise tagajärjel neuronid. Ent teadlaste üllatuseks näevad nad veenvat Ca2+ vabanemise signaali mõne aja pärast ka Schwanni rakkudes, mis kasvavad neuronite kõrval.
Miks see nii juhtub ja mis on selle mõte? Vastust teisele küsimusele ei tea me päris täpselt siiani. Seevastu esimene küsimus on märksa konkreetsem ning konkreetne on ka vastus. Selle nähtuse ainuke rahuldav tõlgendus on seletus, et neuronite ja Schwanni rakkude vahel on mingit laadi suhtlus, mis tõenäoliselt käib samamoodi nagu neuronitel omavahel: neurotransmitterite abil.
Beth Stevensi ja Douglas Fieldsi eksperiment, millega demonstreeriti neuronite suhtlust gliiarakkudega (Stevens ja Fields, 2000, Science). Sinipunases skaalas on näidatud vaba Ca2+ kontsentratsiooni rakkudes (mida punasem, seda rohkem). Noolega tähistatud suure diameetriga rakk on üks kahest kaadris olevatest Schwanni rakkudest. Aeg paremal üleval (sekundites) väljendab neuronite elektrilise stimulatsiooni algusest kulunud aega. Mõõt: 20 µm. JOONIS: AAAS
Kaltsiumiioonid kui närvirakkude aktiivsuse peegeldajad
Ca2+-ioonide tase hoitakse tavaliselt madalal. Kui vabastada need ioonid endoplasmaatilise retiikulumi ehk tsütoplasmavõrgustiku nimelisest organellist, saab käivitada mitmesuguseid rakuprotsesse. Ca2+ on üks nn rakusisestest virgatsainetest, mille vabanemist tsütoplasmasse kasutatakse laialdaselt neuronite elektrilise aktiivsuse peegeldusena.
Neuroni doktriin
Kõik on kuulnud midagi serotoniinist ja dopamiinist, suuremad neuroteemade huvilised teavad küllap üht-teist ka glutamaadist ja gamma-aminovõihappest ehk GABA-st (kas või tõigana, et GABA-ga sarnase struktuuri ja toimega on GHB, mida tuntakse ka korgijoogi nime all). Glutamaat ja GABA on neuronite suhtlemise keemilise keele põhiosa. Lihtsustatult: ühe neuroni jätke lõpust vabaneb elektrilise aktiivsuse mõjul transmitter, mis seostub teise neuroni pinnal oleva retseptoriga ning annab nõnda impulsi edasi. Lõpuks see teine, informatsiooni vastu võttev neuron töötleb seda sisendit, et luua omakorda teiste neuronite aktiveerimiseks vajalikke impulsse.
Meie püüdlusi mõista aju toimimise põhimõtteid valitses terve 20. sajandi jooksul arusaam, mida võiks kutsuda neuroni doktriiniks. Selle kohaselt on kogu ajus töödeldava informatsiooni alus võrgustunud neuronid, mis suhtlevad omavahel elektriliste impulssidega sünaptiliste kontaktide kaudu. Samas oli juba raku neurobioloogia sünniajast, umbes 19. ja 20. sajandi vahetusest, teada, et peale neuronite koosneb närviüsteem teistestki rakkudest, mida kutsutakse üheskoos gliiaks.
Närviliimist tähtsaks osalejaks – gliia uurimine 20. sajandil
Niisiis, gliiarakkude olemasolu on olnud teada üle saja aasta, aga nende ülesannete uurimine ei ole sugugi edenenud neuronite uurimisega samas tempos. Nimetus „gliia“ (vanakreeka γλία ’liim’) annab hästi edasi, mida gliiarakkudest esiotsa arvati. Algul usuti nende ülesanne tulenevat raku ehitusest: neuronitevahelist ruumi on vaja kuidagi täita, toestada ja kujundada ning närviliimi rakud näisid neuronite kui „mõtlevate“ rakkude vahel hästi sobivat sideaine otstarbeks. Nõnda kinnistus saksa keelde nimetus Nervenkitt.
Alates 20. sajandi teisest poolest hakati gliiarakkude füsioloogilistest ülesannetest rohkem aru saama ning tehti kindlaks eri tüüpi gliiarakkude põhirollid. Tutvustame kolme pea- ja seljaaju gliia põhitüüpi nimepidi: astrotsüüdid, oligodendrotsüüdid ja mikrogliia. Peale selle tuleb märkida artikli alguses mainitud Schwanni rakke ja oligodendrotsüütide eellasrakke. Viimased avastati gliiarakkudest kõige hiljem (alles 1980. aastatel) ja tänapäeval peetakse neid üheks gliia põhitüübiks.
20. sajandi lõpul arvati, et eriala õpikute teadmiste tasemel on suudetud kindlaks määrata gliiarakkude põhifunktsioonid, kuid infotöötluse ülesanded olid ikka kaljukindlalt neuronite pärusmaa. Kitsamates ringkondades oli mõnda aega arutletud: kui gliiarakkudel leidub neurotransmitterite retseptoreid, siis viimati võivad ka need rakud kuulata neuronite omavahelist vestlust. Ja miks mitte ka kaasa rääkida?
Fieldsi ja Stevensi avastus oli üks mitme uurimisrühma panusena 1990. aastatel tehtud läbimurretest, millega murendati selle ajani valitsenud neurotsentrilist ettekujutust aju toimimisest. Sellised teadustööd inspireeriside järgmise põlvkonna teadlasi. Nüüdseks on kujunenud märksa terviklikum vaade neuronite ja gliiarakkude koostöö ja laialdase suhtlemise kohta. Väga tähtis on uute teadmiste ammutamisel olnud tehnoloogia: peamiselt geneetilised tööriistad, millega saab rakke mõjutada ja mõõta nendes toimuvat sedasi, et mõõtmisandmeid saadaks ainult ühest uuritavast rakutüübist, mitte teistest.
Tuleb märkida, et neuronitele keskenduva neuroteaduse hegemoonia põhjus 20. sajandil oli samuti tehnoloogia. Nimelt arenesid neuronite elektriliste protsesside mõõtmist võimaldanud elektrofüsioloogilised meetodid välja vähemalt pool sajandit varem kui meetodid, mille abil saab uurida gliia ülesandeid.
Gliiarakud ja nende ülesanded
Astrotsüüdid – mitmesuguste funktsioonidega gliiarakud; muu hulgas toetavad neuronite energiatarvet ning osalevad sünaptilise ülekande reguleerimises
Pildi esiplaanil on inimaju astrotsüüt. BRUNO PASCAL / WIKIPEDIA
Oligodendrotsüüdid – aksonite (presünaptiliste terminalidega lõppevate jätkete) ümber müeliini (lipiidset isolatsioonikihti) moodustavad rakud pea- ja seljaajus
Mikrogliia – aju residentsed immuunrakud, kiirreageerijad vigastuste ja põletike korral; samuti vajalikud ülearuste sünapsite eemaldamiseks närvisüsteemi arengus
Schwanni rakud – sama funktsiooniga kui oligodendrotsüüdid, aga piirdenärvisüsteemis
Oligodendrotsüütide eellasrakud – rakutüüp, mille otstarve on jäänud senini küllaltki mõistatuslikuks; ainult väike osa nendest rakkudest küpseb oligodendrotsüütideks, aga täpselt pole aru saadud, milleks on vajalikud need ülejäänud
21. sajand: rakutüüpide mitmekesisuse ja omavaheliste interaktsioonide arvestamine
21. sajandi esimeste kümnendite neuroteadus on jõudnud niisugusesse arengujärku, kus järjepanu leitakse gliiarakkude vältimatul osalusel toimuvaid mehhanisme, mis aitavad ümber mõtestada senist ettekujutust närvisüsteemi talitlusest ja seda süsteemi tabavatest haigustest. Toome ühe näite hiljuti ajakirjas Science avaldatud uurimistulemustest. Selle töö käigus avastati tõsiasi, et astrotsüüdid osalevad protsessis, mida on varem peetud neuronite omavaheliseks jutuajamiseks.
Üht võimalust kontrollida neuronitevaheliste kontaktide ehk infovoo tihedust sünapsites pakub neuromodulaatorite, teatud tüüpi neurotransmitterite kasutamine. Üks selline modulaator on norepinefriin, mille kohta oli teada, et selle abil saab vähendada sünaptilist aktiivsust hipokampuses (üks neurobioloogide enim uuritud ajuosi, mis vastutab ruumilise ja lühimälu eest). Arvati, et neid sünapseid mõjutatakse norepinefriiniga sel moel, et kõnealune transmitter seostub oma retseptorile presünaptilisel poolel (ehk sealt, kust lähtub sünapsisse info) ning selle tagajärjel reguleeritakse infovoogu vähemaks. Justkui kraan, mida keerates saab muuta veejuga nõrgemaks.
Ent kõnealusest hiljutisest uurimusest selgub, et lugu on keerulisem: asjaomane norepinefriiniretseptor polegi neuroni, vaid hoopis astrotsüüdi pinnal. Astrotsüüt kuulab norepinefriini vahendatud signaali ja vabastab ise hoopis teise transmitteri – ATP –, mille omakorda registreerib see neuron, mis varem arvati reageerivat norepinefriinile. Praeguseks ei ole teada, mis on sellise relee mõte. Ent on selge, et lähitulevikus avastatakse veel teisi samalaadseid mehhanisme ning nende mõtestamine pakub suurt põnevust ja tööd praegustele neuroteadlastele ning järgnevatele põlvkondadele.
Norepinefriini mõju sünaptilise aktiivsuse vaigistamisele. A – vana, neurotsentriline mudel. Mitme uurimuse põhjal vähendab norepinefriin ülekannet paljudes sünapsites. Sünaptiline ülekanne toimub niimoodi: presünaptilises neuronis kujutatud põiekesed kannavad endas neurotransmitterit, mis vabaneb sünapsipilusse (kahe neuroni vahel) ning neurotransmitter seostub postsünaptilisel neuronil olevate retseptoritega. Teada oli, et norepinefriin mõjutab sünaptilist ülekannet presünaptilise osa väiksema aktiivsuse kaudu (teisiti oleks see võimalik ka nii, et väheneb postsünaptilise osa ehk retseptorite võime reageerida). Teiseks oli teada, et norepinefriini mõju vahendavad α1 tüüpi adrenoretseptorid.
B – arusaam nüüdisaegsete uurimismeetodite põhjal. Sel moel kogutud andmed lubavad oletada, et selles kontekstis vastavad norepinefriinile hoopis astrotsüütidel paiknevad α1-adrenoretseptorid. Nende aktiveerimise mõjul vabaneb astrotsüütidest ATP, see muudetakse rakkudevahelises ruumis ensümaatiliselt adenosiiniks. Lõpuks seostub adenosiin presünaptilisele retseptorile, algatades neuronis protsessid, mis vähendavad sünaptilist aktiivsust. JOONIS: INDREK KOPPEL
Kuivõrd on teadlased suutnud Stevensi ja Fieldsi avastust edasi arendada? Vahepeal on saanud palju selgemaks, kuidas neuronite endi aktiivsus mõjutab nende ümber lipiidset müeliinkihti mässivaid oligodendrotsüüte ja Schwanni rakke. Võib öelda, et aktiivseid neuroneid ka isoleeritakse aktiivselt, muutes nende töö efektiivsemaks. On ilmnenud, Alzheimeri tõve ja mitme teise kesknärvisüsteemihaiguse korral väheneb haigusest haaratud piirkondades müeliinkiht. Üks võimalikke ravistrateegiaid on taastada müeliinkiht neuronite aktiivsuse taastamise kaudu. See uurimisvaldkond on siiski alles noor ja arenev.
Lõpetuseks paar sõna Beth Stevensist endast. Artikli alguses kirjeldatud avastuse tegemise ajal oli ta Douglas Fieldsi laboris lab manager ehk meie keelepruugis laborant, kellel polnud algul soovi teha klassikalist akadeemilist karjääri. Praeguseks on temast saanud maailma juhtivaid gliiauurijaid. Seega, tõeline uudishimu ei küsi kraadidest ega muust tühjast-tähjast!
Eri tüüpi gliiarakkude ülesannetest kirjutame täpsemalt järgmises osas.
Loe lisaks:
Douglas Fieldsi sulest ilmunud populaarteaduslik artikkkel „The Hidden Brain“ ajakirjas Scientific American: www.scientificamerican.com/article/the-hidden-brain.
Lefton, K. B. et al 2025. Norepinephrine signals through astrocytes to modulate synapses. Science 388, 776–783.
Indrek Koppel (1982) on Tallinna tehnikaülikooli keemia ja biotehnoloogia instituudi neurokeemia nooremprofessor. Tema teadustöö põhisuunad on molekulaarne neurobioloogia ja neurogliia uuringud.
Artikkel on ilmunud Horisondi 5/2025 numbris.